Investigadores Israelíes descubren una versión
común de una enfermedad muy rara y el hallazgo podría ayudar a diagnosticar y a
tratar un número de síndromes autoinmunes. Una enfermedad hereditaria
autoinmune que era considerada extremadamente inusual podría tener una versión
menos severa que afectaría a una de cada 1,000 personas o incluso más.
Todo esto según una nueva investigación
realizada en el Instituto Weizmann de Ciencia en Israel, en conjunto con la
Universidad de Bergen, en Noruega. Los resultados de esta investigación, que
fueron publicados hoy en Immunity, sugieren que un número de distintas
enfermedades y síndromes autoinmunes podría estar relacionado con mutaciones en
tan sólo un gen.
Entre otras cosas estos resultados, en
conjunto con otra investigación en el laboratorio del Weizmann, podrían ayudar
a obtener nuevos métodos para diagnosticar y tratar los desórdenes autoinmunes.
La versión poco común del síndrome
poliendócrino autoinmune de tipo 1, es recesiva. Ella acontece cuando un niño
hereda dos copias mutantes del Gen Regulador Autoinmune (“AIRE”, por sus siglas
en inglés), causando una devastadora constelación de problemas médicos que
abarcan desde ataques y destrucción de varios tejidos y órganos hasta
infecciones crónicas.
Como todas las enfermedades autoinmunes, surge
cuando las células inmunitarias del cuerpo confunden lo “propio” con lo
“extraño”, atacando los tejidos del propio cuerpo.
El Dr. JakubAbramson, del Departamento de
Inmunología del Instituto Weizmann, explica que la razón por la cual el
malfuncionamiento del gen AIRE puede afectar a tantos órganos está relacionada
a su función única de prevenir tales ataques autoinmunes, supervisando el
entrenamiento de las células inmunitarias para ignorar nuestros propios
antígenos y sólo atacar aquellos de los patógenos invasores.
El gen AIRE se expresa casi exclusivamente en
un solo órgano, el timo. En este pequeño órgano, las células T – “fuerzas
especiales” del sistema inmunitario – son sometidas a una especie de
“entrenamiento básico” antes de ser liberadas al flujo sanguíneo donde cumplen
un papel defensivo.
En el timo, el AIRE opera en células poco
comunes llamadas células epiteliales tímicas medulares (mTECs, por sus siglas
en inglés), que funcionan como “examinadores”, verificando y asegurándose de
que las células T no reaccionen ante ninguno de los miles de antígenos propios
producidos naturalmente en el cuerpo. Las mTECs hacen esto al crear una amplia
biblioteca de expresión génica, expresando casi todos los genes del genoma, y
probando la reacción de las células T ante cada uno de ellos.
Cualquiera que ataque a un antígeno propio es
eliminada en el timo, antes de que llegue a los otros órganos. Como su nombre
lo sugiere, el gen AIRE está a cargo de todo este proceso, controlando la
expresión de miles de genes de antígenos propios, por ejemplo, la insulina,
dentro del timo.
Claramente, las personas portadoras de la
mutación en las dos copias del gen AIRE sufren de un síndrome autoinmune
severo, pero ¿qué acontece con aquellas que sólo tienen una copia mutante del
gen AIRE? La sabiduría médica común dice que la enfermedad es recesiva, lo que
significa que los síntomas sólo surgen si las dos copias del gen AIRE son
mutantes.
Abramson y el Dr. Eystein S. Husebye de la
Universidad de Bergen, desafiaron esta comúnmente aceptada noción. Ellos
demostraron que incluso una copia mutante del gen AIRE puede ser suficiente
para afectar su función y causar la devastadora autoinmunidad. Esto se debe a
que las proteínas AIRE se ligan una a la otra, formando un complejo activo y,
como en otros casos similares, una mutación específica en una copia es
suficiente para alterar la función del complejo entero, en una manera
denominada dominante.
El estudio surgió de una observación clínica
inusual en el laboratorio de Husebye, en la que un paciente sufría de un
síndrome autoinmune que sugería mutaciones recesivas del AIRE. Sin embargo,
cuando el gen AIRE fue analizado, ellos encontraron mutaciones en una sola
copia del gen AIRE.
El grupo entonces analizó a los hijos del
paciente: aquellos que portaban sólo una copia mutada también desarrollaron el
desorden autoinmune, pero menos intensamente y con síntomas distintos al del
síndrome recesivo de disfunción del AIRE. Abramson y Husebyesupusieron que
aquellas mutaciones dominantes del AIRE podrían ser una causa común de
desórdenes autoinmunes.
Para contestar a esta pregunta, los dos grupos
hicieron varios experimentos en el laboratorio y analizaron datos médicos que
habían sido colectados de familias en Noruega, Finlandia y Rusia, que sufrían
de varias formas de autoinmunidad.
Ellos descubrieron que varias, pero no todas
las personas cuya información genética revelaba mutaciones en sólo una copia
del gen, habían sido diagnosticadas con varios síndromes y desórdenes
autoinmunes.
Investigaciones posteriores revelaron que sólo
mutaciones en ciertos sitios del gen AIRE le confieren dominancia sobre el gen
sano. Sin embargo, de manera interesante el gen sano no es completamente
anulado: la versión dominante de la enfermedad es menos severa, surge en una
etapa más avanzada de la vida del paciente y puede afectar a menos órganos que
la versión recesiva en la cual ambas copias están mutadas.
¿Cuántas personas podrían estar padeciendo de
la versión dominante de la enfermedad autoinmune de la mutación del AIRE? Basados
en los datos genéticos disponibles, los investigadores estiman que al menos una
de cada 1,000 personas podría ser portadora de la mutación. “Una versión
dominante del malfuncionamiento del AIRE podría explicar el mecanismo de varias
enfermedades autoinmunes”, dice Abramson.
En otra investigación sobre el gen AIRE, que
fue publicada recientemente en NatureImmunology, Abramson y su grupo
descubrieron que el regulador maestro es a su vez regulado por otro regulador,
un gen llamado Sirt1. Los genes Sirt están activos en todas las partes del
cuerpo; una investigación reciente ha mostrado que se relacionan con el
metabolismo, la longevidad y la fertilidad.
Abramson y su grupo observaron que las mTECs
tienen niveles excepcionalmente altos de proteínas Sirt1, alrededor de 100
veces más que el promedio. En otras palabras, las mTECs son las principales
células en las que se expresa Sirt1 en todo el cuerpo. Un estudio más detallado
reveló que Sirt1 se encuentra ahí para asegurar que la proteína AIRE sea
activada; Sirt1 remueve un grupo químico de la estructura del AIRE, iniciando
el proceso de expresión génica de las mTECs.
Esta asociación recientemente descubierta
entre los dos genes podría esclarecer las causas de varias enfermedades
autoinmunes, por ejemplo, la diabetes tipo 1, una enfermedad caracterizada por
la destrucción autoinmune de las células beta en el páncreas. Además, podría
mejorar el diagnóstico de desórdenes autoinmunes y orientar el desarrollo de
medicamentos para varias enfermedades.
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